Результаты специалистов, опубликованные недавно в журнале Nature, дают важные подсказки о том, почему многие иммунотерапевтические препараты вызывают опасные побочные эффекты, и указывают на лучшую стратегию лечения пациентов с солидными опухолями.
"Эта работа показывает важность изучения результатов клинических испытаний на ранних стадиях", - говорит профессор Института иммунологии Ла Джолла (LJI) Пандуранган Виджаянанд
Только за последнее десятилетие онкологи стали свидетелями того, как все больше и больше пациентов добиваются успеха благодаря достижениям в иммунотерапии, которая работает с иммунной системой для уничтожения раковых опухолей.
"В мире онкологии иммунотерапия произвела революцию в подходе к лечению. Врачи могут назначать иммунотерапию пациентам даже с метастатическим и распространяющимся заболеванием, а спустя всего три года помахать им на прощание рукой и сказать, что их рак излечен. Это поразительное изменение", - подчеркивает Кристиан Х. Оттенсмайер, доктор медицины, доктор философии, профессор Ливерпульского университета
К сожалению, только от 20 до 30 процентов пациентов с солидным раком, получающих иммунотерапию, достигают длительной ремиссии. У некоторых людей после иммунотерапии не наблюдается никаких изменений, но у других во время лечения развиваются серьезные проблемы с легкими, кишечником и даже кожей. Эти побочные эффекты могут быть изнурительными, вплоть до летального исхода, и такие пациенты вынуждены прекратить иммунотерапию.
Важные уроки из клинического испытания
Исследователи из LJI и Ливерпульского университета работали с образцами из недавнего клинического испытания, проведенного в Великобритании для пациентов с раком головы и шеи. Пациенты получали пероральную иммунотерапию рака, называемую ингибитором PI3Kδ. На тот момент ингибиторы PI3Kδ доказали свою эффективность при лечении В-клеточных лимфом, но еще не были испытаны на солидных опухолях.
Ингибиторы PI3Kδ являются новыми для иммунотерапии рака, но они подают надежды благодаря своей способности подавлять "регуляторные" Т-клетки (Tregs). Обычно Tregs пытаются остановить другие T-клетки, называемые эффекторными T-клетками, от нападения на собственные ткани организма. Онкологи подавляют Tregs внутри опухолей, чтобы эффекторные T-клетки могли дать волю своим силам и генерировать убивающие рак CD8+ T-клетки.
"Наличие пероральной таблетки, которая может снять тормоза - Tregs - может стать большим подспорьем для онкологов", - говорит Виджаянанд.
К сожалению, 12 из 21 пациента, участвовавших в испытании, были вынуждены прекратить лечение досрочно, поскольку у них развилось воспаление толстой кишки - состояние, называемое колитом. "Мы думали, что этот препарат не будет токсичным, так почему же это произошло?" - задается вопросом Виджаянанд.
Преподаватель LJI Саймон Эшвайлер, доктор философии, возглавил работу по изучению того, как именно лечение ингибитором PI3Kδ повлияло на иммунные клетки этих пациентов. Используя секвенирование генома одной клетки, он показал, что в процессе увеличения количества Т-клеток, борющихся с опухолями, ингибитор PI3Kδ также блокировал специфическое подмножество клеток Treg, защищающих толстую кишку. Без участия Tregs патогенные T-клетки, называемые Th17 и Tc17 клетками, пришли в движение и вызвали воспаление и колит.
Было ясно, что пациентам, участвовавшим в онкологическом исследовании, была назначена большая доза ингибитора PI3Kδ, чем им требовалось, а иммунотерапия нарушила баланс тонкого состава иммунных клеток в кишечнике.
По словам Эшвайлера, путь, который приводит к токсичности, наблюдаемой в новом исследовании, может быть широко применим к другим органам, содержащим подобные Treg-клетки, а также к другим иммунотерапиям, нацеленным на Treg-клетки, таким как анти-CTLA-4.
Новая стратегия дозирования может спасти жизнь
Команда исследователей обнаружила, что прерывистое дозирование может стать действенной стратегией лечения, сочетающей устойчивый противоопухолевый иммунитет со сниженной токсичностью.